小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
作为学校成绩名列前茅的水谷雫（户松遥 配音），实际上却有着和可爱外表超级不相配的冷漠性格。在她的眼里，将书读好，把钱赚够，这就是她梦寐以求的生活，至于其它的一切，都不过是会干扰她向目标迈进的浮云罢了。就是这样的雫，居然接到了一个非常棘手的麻烦——去给学校闻名遐迩的不良少年吉田春（铃木达央 配音）送讲义！ 虽然初次的相处并不愉快，但随着接触的深入，雫发现，吉田春并不如表面上所看到的那样乖僻的粗暴，正相反，在他高大的躯壳里，居然藏着一颗害怕伤害他人的善良的心。因为害怕伤害，所以索性就全然拒绝，这就是吉田的处事哲学。而对于吉田来说，曾经看不上眼的优等生雫，也有着天真和细腻的一面。这样的两人在误解中渐渐的相互吸引着，再加上周围一帮稀奇古怪的损友们，甜蜜又青涩的校园恋爱剧就此拉开序幕。
在希安离去后，维持着和平日常的MIDICITY。但，随着企图歼灭音乐并支配一切的“暗之女王”的出现，前所未有的最大危机正在逼近—— 另一方面，回到现实世界的希安——圣川诗杏，由于在学校的音乐活动中毫无干劲而苦恼。诗杏在突然的瞬间回想起了在MIDICITY度过的快乐日子。而正体不明的某人，正在逼近这样的她的身旁。希安等人的命运究竟会如何！？
成为“第三次冲击”元凶的碇真嗣，变得像废人一样……真嗣还能振作起来吗？2012年《福音战士新剧场版：Q》之后，这部动画讲述了被封印的故事的后续。
