小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
很久很久以前，户山香澄（寺川爱美 配音）曾经在仰望星空之时感受到了胸中喷涌而出的激烈情感，之后许久，香澄都试图重新找回这种悸动的感觉，可惜无果。某一体，在一家旧货商店里，香澄看到了一把吉他，那一瞬间，胸中鼓动起了熟悉的悸动，带着这把吉他，香澄决定走上音乐道路。 从小就以成为一名吉他手为目标的花园妙（大冢纱英 配音）、个性畏畏缩缩却因为演奏贝斯而逐渐找到了自信的牛込里美（西本梨美 配音）、细心体贴温柔稳重的鼓手山吹沙绫（大桥彩香 配音）、个性封闭但智商超高的家里蹲键盘手市谷有咲（伊藤彩沙 配音），少女们聚在一起，亲手演奏出了梦的乐章。
冰室桂子（榊原良子 配音）是如月女子高校的理事长，一次偶然中，她遇见了一位名叫早川凉（长泽美树 配音）的女孩，凉展现出了自己杰出的棒球天赋，这一切都被桂子看在眼底。在凉的身上，桂子看到了一个非常熟悉的身影。 桂子执意要在学校里成立硬式棒球社，曾经在柔道社效力，想要再一次证明自己的力量的大道寺真央（近藤尚美 配音）、非常擅长软式棒球的吉本光（永泽菜教 配音）、表面看似不良少女，但内心却充满了热血的森村圣良（氷上恭子 配音）、个性傲娇的大小姐冰室泉（金月真美 配音），这些个性迥异但同样对硬式棒球充满了热情的女孩子们接二连三的加入了进来。
故事发生在日本北关东的眉难市，毫无干劲一点也不像年轻人的修善寺镜太郎（下鹤直幸 配音）、虽然看起来非常的元气但意外的毫无意志力的雾岛龙马（石井孝英 配音）、拥有超级丰富的脑内知识库的行走活字典万座太子（安田陆矢 配音）、和无论做什么事情都会全力以赴的道后一六（叶山翔太 配音），这四个非常不靠谱的高中男生组成了“地球防卫部”。 虽然顶着听上去非常厉害的名头，但实际上，每次部活大家都是什么也不做，非常悠闲懒散的插科打诨。一天，在一场意外之中，一位名叫卡鲁鲁斯（江口拓也 配音）的异世界美少年在误打误撞之中来到了地球防卫部。
1989年，日本。 乔纳森·乔斯达与DIO决战后的一百年，DIO复活了。同时，乔瑟夫的孙子，空条承太郎发现自己有幽波纹（替身）能力，DIO的复活影响了没有替身抵抗能力的母亲，陷入病危情况；为了拯救命在旦夕的母亲，承太郎与乔瑟夫出发前往DIO的所在地——埃及。
