小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
1912年，实业家涉泽荣一请到了土御门家的阴阳师平井保昌和物理学家寺田寅彦施行东京改造计划，运用灵力保护国都。魔人加藤保宪唤醒了一千年前的叛臣平将门的怨灵，企图毁灭东京。他选择了将门末裔辰宫由佳理作为灵媒。在平井以及大文豪幸田露伴的守护之下，加藤的阴谋没有得逞，但由佳理腹中却开始孕育拥有恐怖力量的新生命。平井在明治天皇驾崩之日自杀。1923年9月1日，加藤引发了关东大地震，在殊死搏斗中幸田将其打伤，最终将门怨灵没有觉醒，东京被保住了。在涉泽的努力下，东京迅速重建。1927年，日本首列地铁即将开通，而加藤放出的魔物妨害了这项工程，寺田运用西村真琴发明的日本第一台机器人解决了问题。不久后，加藤的能力完全恢复，企图再次破坏东京……
东京的某私立大学的法学院的入学生主人公・多田万里在前往新生入学说明会的路上迷了路，遇上同样迷路的柳泽光央，并成为朋友。之后在要前往新生入学说明会的路上时，遇上了一位手持一大束玫瑰花的美女。她将手上的那束玫瑰花殴打万里与光央的脸，并将花束丢给光央，告诉他“恭喜入学”后离开。原来她是光央的青梅竹马・加贺香子，并且与光央有婚约（香子单方面决定）。但光央却很讨厌香子。而过去高中时光央正是为了逃脱她，悄悄地、在香子不知道的情况下去报考这所大学。但事后还是被香子查觉，并报考与光央同样报考这所大学的法学系。 而这也成了万里与香子认识的契机。
