仓下月海是一名梦想着成为插画家，并且非常喜欢水母的女孩。她为了梦想而来到东京，后入住了女生公寓“天水馆”，这里的住客大多是宅女，对她们来讲拥有时尚感的人就全是她们的敌人。一天，为了营救水母，月海遇到了一名超美的伪娘。于是发生在宅女、伪娘之间的故事就此展开。
故事描写了一对由于灵媒体质而被妖怪纠缠的姐妹，姐姐静流的能力是“见鬼”（看得到妖怪）而妹妹瑞生则是“凭巫”（容易被妖怪附身），而他们可以徘徊于阴阳两界。 不知怎样培育这两个孩子的家庭，决定把他们托付给乡下的祖父母。在乡村平静的生活中，两姐妹从祖父母还有村民那里学习了与妖怪以及自然共存的重要意义，还理解了过去的人们尊重鬼神、敬畏自然的想法，通过植根于乡村生活中的风俗习惯掌握了现代人早已忘记的“珍贵的东西”。
第二季的女主角仍是第一季的六位女主角：少男杀手森岛遥前辈、爽朗的棚町薫、软绵绵的中多纱江学妹、丰满可爱的青梅竹马樱井梨穗子、帅气学妹七咲逢，以及班长绚辻词。而第二季的故事并不是橘纯一再次攻略所有女主角，而是在第一季的故事之后，以每人二话的长度，把六位女主角的魅力更深层呈现出来。
小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
